26 апреля 2015
Механизм действия. Основная мишень этих препаратов — ацетилхолинэстераза, но ингибируется и бутирилхолинэстераза. Ацетилхолинэстераза — чрезвычайно активный фермент. Сначала ацетилхолин связывается с активным центром фермента и гидролизуется, образуя свободный холин и ацетилированный фермент. Затем гидролизуется ацетилферментная ковалентная связь. Полный процесс длится приблизительно 150 микросекунд.
Все блокаторы холинэстеразы вызывают свой эффект, ингибируя ацетилхолинэстеразу и тем самым повышая концентрацию эндогенного ацетилхолина в районе холинорецептора. Однако молекулярные детали их взаимодействия с ферментом отличаются соответственно в трех химических подгруппах, упомянутых выше.
Первая группа, главным представителем которой является эдрофоний, содержит четвертичные спирты. Эти вещества обратимо связываются с активным центром, предотвращая таким образом контакт с ацетилхолином. Комплекс фермент-ингибитор не образует ковалентные связи и соответственно является короткоживущим (в пределах 2—10 минут). Вторая группа содержит карбаматные эфиры, например неостигмин и физостигмин. Эти препараты подвергаются двухэтапному гидролизу, аналогично описанному для ацетилхолина Однако ковалентная связь карбамоипированного фермента, как полагают, более устойчива ко второму этапу, и он соответственно увеличивается (от 30 минут до 6 часов). Третья группа — фосфорорганические соединения. Эти препараты также подвергаются начальному связыванию и гидролизу ферментом, в результате чего фосфорилируется активный центр. Ковалентная фосфатно-ферментная связь чрезвычайно стабильна и гидролизуется в воде очень медленно (сотни часов). После начального этапа связывания-гидролиза фосфорилированный ферментный комплекс может подвергаться процессу, называемому старение. Этот процесс очевидно включает разрушение одной из кислороднофосфатных связей ингибитора, что приводит к дальнейшему укреплению фосфатно-ферментного комплекса Скорость старения различается у отдельных фосфорор-ганических соединений. Сильные нуклеофилы, подобные пралидоксиму, способны разрушить фосфорно-ферментную связь, если их использовать до начала процесса старения, и они могут использоваться как "реактиваторы холинэстеразы" при отравлениях фосфорорганическими инсектицидами. Как только старение произошло, фер-мент-ингибиторный комплекс становится более стабильным и труднее поддающимся расщеплению даже при использовании оксимных соединений.
Из-за заметных различий в продолжительности действия фосфорорганические ингибиторы иногда называют "необратимыми" ингибиторами холинэстеразы, а эдрофоний и карбаматы рассматривают как "обратимые" ингибиторы. Фактически молекулярные механизмы действия не согласуются с таким упрощенным описанием, однако эти термины часто используются.
Действие на системы и органы. Наиболее известно фармакологическое действие ингибиторов холинэстеразы на сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, глаз и нервно-мышечные соединения скелетных мышц. Поскольку основное их действие связано с усилением действия эндогенного ацетилхолина их эффекты сходны (но не всегда идентичны) с эффектами холиномиметиков прямого действия.
Центральная нервная система. В низких концентрациях растворимые в липидах ингибиторы холинэстеразы вызывают диффузное повышение активности ЭЭГ и субъективно тревожное состояние. В высоких концентрациях они вызывают генерализованные судороги, за которыми могут следовать кома и остановка дыхания.
Сердечно-сосудистая система. Ингибиторы холинэстеразы могут увеличивать активность как парасимпатических, так и симпатических ганглиев, и влиять на ацетилхолиновые рецепторы нейроэффекторных клеток (сердечной мышцы и гладких мышц сосудов).
Многие врачи отмечают, что сон - это важная часть для здоровья. Именно он способствует здоровому образу жизни. Для полноценного отдыха и отличного самочувствия на следующий день необходим качественный матрас. Заказать экологические матрасы можно по выгодным ценам у опытных поставщиков. Стоит ознакомиться с каталогом предложений и ценами уже сегодня.
Фармакодинамика фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы
Механизм действия. Основная мишень этих препаратов — ацетилхолинэстераза, но ингибируется и бутирилхолинэстераза. Ацетилхолинэстераза — чрезвычайно активный фермент. Сначала ацетилхолин связывается с активным центром фермента и гидролизуется, образуя свободный холин и ацетилированный фермент. Затем гидролизуется ацетилферментная ковалентная связь. Полный процесс длится приблизительно 150 микросекунд.
Все блокаторы холинэстеразы вызывают свой эффект, ингибируя ацетилхолинэстеразу и тем самым повышая концентрацию эндогенного ацетилхолина в районе холинорецептора. Однако молекулярные детали их взаимодействия с ферментом отличаются соответственно в трех химических подгруппах, упомянутых выше.
Первая группа, главным представителем которой является эдрофоний, содержит четвертичные спирты. Эти вещества обратимо связываются с активным центром, предотвращая таким образом контакт с ацетилхолином. Комплекс фермент-ингибитор не образует ковалентные связи и соответственно является короткоживущим (в пределах 2—10 минут). Вторая группа содержит карбаматные эфиры, например неостигмин и физостигмин. Эти препараты подвергаются двухэтапному гидролизу, аналогично описанному для ацетилхолина Однако ковалентная связь карбамоипированного фермента, как полагают, более устойчива ко второму этапу, и он соответственно увеличивается (от 30 минут до 6 часов). Третья группа — фосфорорганические соединения. Эти препараты также подвергаются начальному связыванию и гидролизу ферментом, в результате чего фосфорилируется активный центр. Ковалентная фосфатно-ферментная связь чрезвычайно стабильна и гидролизуется в воде очень медленно (сотни часов). После начального этапа связывания-гидролиза фосфорилированный ферментный комплекс может подвергаться процессу, называемому старение. Этот процесс очевидно включает разрушение одной из кислороднофосфатных связей ингибитора, что приводит к дальнейшему укреплению фосфатно-ферментного комплекса Скорость старения различается у отдельных фосфорор-ганических соединений. Сильные нуклеофилы, подобные пралидоксиму, способны разрушить фосфорно-ферментную связь, если их использовать до начала процесса старения, и они могут использоваться как "реактиваторы холинэстеразы" при отравлениях фосфорорганическими инсектицидами. Как только старение произошло, фер-мент-ингибиторный комплекс становится более стабильным и труднее поддающимся расщеплению даже при использовании оксимных соединений.
Из-за заметных различий в продолжительности действия фосфорорганические ингибиторы иногда называют "необратимыми" ингибиторами холинэстеразы, а эдрофоний и карбаматы рассматривают как "обратимые" ингибиторы. Фактически молекулярные механизмы действия не согласуются с таким упрощенным описанием, однако эти термины часто используются.
Действие на системы и органы. Наиболее известно фармакологическое действие ингибиторов холинэстеразы на сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, глаз и нервно-мышечные соединения скелетных мышц. Поскольку основное их действие связано с усилением действия эндогенного ацетилхолина их эффекты сходны (но не всегда идентичны) с эффектами холиномиметиков прямого действия.
Центральная нервная система. В низких концентрациях растворимые в липидах ингибиторы холинэстеразы вызывают диффузное повышение активности ЭЭГ и субъективно тревожное состояние. В высоких концентрациях они вызывают генерализованные судороги, за которыми могут следовать кома и остановка дыхания.
Сердечно-сосудистая система. Ингибиторы холинэстеразы могут увеличивать активность как парасимпатических, так и симпатических ганглиев, и влиять на ацетилхолиновые рецепторы нейроэффекторных клеток (сердечной мышцы и гладких мышц сосудов).
Многие врачи отмечают, что сон - это важная часть для здоровья. Именно он способствует здоровому образу жизни. Для полноценного отдыха и отличного самочувствия на следующий день необходим качественный матрас. Заказать экологические матрасы можно по выгодным ценам у опытных поставщиков. Стоит ознакомиться с каталогом предложений и ценами уже сегодня.